Posljednjih godina, brojne studije su pokazale da dijabetičari koji uzimaju metformin hidrohlorid pokazuju značajno nižu incidencu raka. U međuvremenu, u poređenju sa insulinom i sulfonilureama za lečenje dijabetesa, metformin hidrohlorid je povezan sa smanjenom smrtnošću{1}}specifičnom za rak. Kod pacijenata sa karcinomom pluća, pacijenti sa rakom pluća u stadijumu IV komplicirani dijabetesom koji primaju metformin hidrohlorid postižu značajno poboljšane stope preživljavanja.
Zatim, mogu li pacijenti bez -dijabetičara s karcinomom uzimati metformin hidroklorid kako bi odgodili ciljanu rezistenciju na lijekove i produžili-besplatno preživljavanje (PFS) i ukupno preživljavanje (OS)? Mnoštvo istraživačkih podataka o metformin hidrohloridu predstavljeno je na ovogodišnjem ASCO godišnjem sastanku; hajde da detaljno analiziramo rezultate suđenja.
1. Kombinacija metformin hidrohlorida i gefitiniba ne uspijeva poboljšati PFS ili OS u liječenju-Naivni napredni ne-Pacijenti s malim ćelijskim karcinomom pluća (NSCLC) bez dijabetesa
Pretklinička istraživanja to pokazujumetformin hidrohloridmože senzibilizirati anti-efikasnost EGFR-TKI-a protiv tumora, ali još uvijek nedostaje robusna validacija kliničkih ispitivanja. U tom kontekstu, istraživači iz bolnice Daping izveli su multicentrično, dvostruko{3}}slijepo, placebom{4}}kontrolisano kliničko ispitivanje faze II, čiji su nalazi predstavljeni na ASCO 2019.
Ukupno 224 prethodno neliječenih pacijenata sa stadijumom IIIB/IV NSCLC sa EGFR-senzibilizirajućim mutacijama je bilo uključeno i nasumično raspoređeno u dvije grupe: eksperimentalna grupa je primala oralni gefitinib 250 mg jednom dnevno plus oralni metformin hidrohlorid 500 mg b jednom sedmično, dok je kontrolna grupa primala kontrolnu grupu od 250 mg oralno jednom tjedno. Nakon dvije sedmice, doza metformina je titrirana do 1000 mg oralno dva puta dnevno. Primarna krajnja tačka bila je stopa PFS u trajanju od jedne godine; Sekundarne krajnje tačke uključivale su PFS, OS, stopu objektivnog odgovora (ORR) i sigurnosne profile.
Osnovne karakteristike bile su dobro izbalansirane između dvije kohorte. Rezultati ispitivanja su pokazali da je jednogodišnja stopa PFS iznosila 41,2% u eksperimentalnoj grupi naspram 42,9% u kontrolnoj grupi, bez statistički značajne razlike (P=0.6268). Dodavanje metformin hidrohlorida nije dalo poboljšanja u medijani PFS (10,3 mjeseci u odnosu na . 11.4 mjeseci), medijanu OS (22,0 mjeseci prema . 27.5 mjeseci) ili ORR (66,0% naspram {. 66.7%). U svim analizama podgrupa nisu primijećene koristi za preživljavanje povezane s kombiniranom terapijom metforminom. Incidencija dijareje bila je veća u eksperimentalnoj grupi (78,38% naspram. 43.24%), dok su ostali neželjeni događaji bili uporedivi u različitim grupama.
U skladu s tim, istraživači su zaključili da istovremena primjena metformin hidroklorida ne poboljšava kliničke ishode za pacijente s uznapredovalim NSCLC bez-dijabetičara sa EGFR-senzibilizirajućim mutacijama koji primaju terapiju EGFR-TKI.
2. Metformin hidrohlorid u kombinaciji s istovremenom hemoradioterapijom ne donosi nikakvu korist za preživljavanje
Predvođen profesorom Theodorosom Tsakiridisom iz kanadskog Centra za rak Juravinski, ispitivanje faze II NRG-LU001 procijenilo je može li metformin hidrohlorid poboljšati efikasnost konačne istovremene kemoradioterapije kod ne-dijabetičara sa neresektabilnom NSCLCA/IIIB stadijumom.
Između aprila 2014. i decembra 2016. godine, 170 pacijenata je randomizirano u omjeru 1:1. Kontrolna ruka je primala karboplatin plus paklitaksel istovremeno sa torakalnom radioterapijom (60 Gy), nakon čega je uslijedila konsolidovana hemioterapija karboplatinom{7}}paklitakselom. Eksperimentalna grupa je usvojila identičan režim hemoradioterapije plus dnevni metformin hidrohlorid 2000 mg tokom ciklusa hemoterapije.
Podaci ispitivanja otkrili su jednogodišnje i dvogodišnje PFS stope od 60,4% i 40,1% u kontrolnoj grupi, naspram 51,3% i 34,5% u grupi koja je primala metformin, bez statističkog razdvajanja. Dvogodišnje stope OS bile su skoro identične u svim kohortama: 65,4% (kontrola) naspram . 64.9% (metformin).
Uprkos prihvatljivoj podnošljivosti metformina kada je uparen sa definitivnom istovremenom hemoradioterapijom za lokalno uznapredovali NSCLC, metformin hidrohlorid nije uspeo da produži PFS ili OS, niti je promenio stope lokalnog recidiva ili udaljenih metastaza.
3. Metformin hidrohlorid nema kliničku korist za pacijente sa rakom prostate
TAXOMET ispitivanje, prospektivna multicentrična randomizirana studija faze II, upoređivala je docetaksel plus metformin hidrohlorid naspram docetaksela plus placebo kod pacijenata sa karcinomom prostate rezistentnim na metastatsku{0}}kastraciju (mCRPC). Primarna krajnja tačka bila je stopa PSA odgovora (veća ili jednaka 50% smanjenja PSA); Sekundarne krajnje tačke su uključivale ORR, PFS, OS, sigurnost metformina i kvalitet života (QoL). Ukupno je regrutovano devedeset{4}}devet pacijenata. Nisu otkriveni međugrupni dispariteti: stopa odgovora na PSA dostigla je 72%, a ORR 28% u oba kraka. Klinički/biološki medijan PFS bio je 7,3 mjeseca (metforminska grupa) naspram 5,8 mjeseci (placebo grupa, P=0.848), a medijan OS je bio 24,2 mjeseca naspram . 19.7 mjeseci (P=0.53). Što se tiče neželjenih događaja, dijareja je pokazala numerički trend prema višoj učestalosti u kohorti metformina (70% naspram. 50%, P=0.072), sa nekoliko prijavljenih epizoda stepena 3-4; sve ostale toksičnosti bile su ekvivalentne između grupa. QLQ-C30 rezultati prikupljeni tokom liječenja nisu pokazali nikakve razlike u kvalitetu života. TAXOMET ispitivanje je potvrdilo da dodatak metformin hidrohlorida ne proizvodi opipljive kliničke koristi za ovu populaciju pacijenata.
Sveobuhvatan sažetak i dopunska diskusija
Zajedno, gore navedene studije sugeriraju da pacijenti sa dijabetesom sa karcinomom mogu imati koristi od metformina u kombinaciji s ciljanim lijekovima, jer su brojne studije potvrdile njegovu antitumorsko djelovanje u ovoj populaciji. Međutim, konzistentni dokazi ukazuju na to da pacijenti koji nemaju -dijabetes karcinoma ne mogu izvući dobitke u preživljavanju iz monoterapije ili kombinovanih režima metformina.
Primjetno, iako gore spomenuta ispitivanja negiraju terapijske prednostimetformin hidrohloridza pacijente koji nemaju-dijabetičare karcinoma, opsežna istraživanja nastavljaju da istražuju njegove anti-neoplastične mehanizme. Na primjer, kliničko ispitivanje faze III potvrdilo je određenu antikancerogenu efikasnost metformin hidrohlorida kod pacijenata bez -dijabetičara kolorektalnog karcinoma. Metformin u kombinaciji sa hemom suzbija proliferaciju trostruko-negativnih ćelija raka dojke; metformin razgrađuje PD-L1 kako bi preokrenuo tumor-posredovanu imunološku supresiju i pojačao anti-imuni odgovor na tumor.
Nedavna studija sprovedena na West China School of Stomatology, Univerzitet Sichuan, dalje je otkrila da metformin hidrohlorid eliminiše svojstva matičnih ćelija raka glave i vrata{0}}inicira ćelije i blokira njihovu malignu transformaciju.
U zaključku, posljednjih godina pojavila su se obilna mehanička istraživanja o djelovanju metformina protiv karcinoma -, ali jedinstveni klinički translacijski zaključci ostaju nedostižni. Stoga klinički lijekovi moraju dati prioritet individualiziranom liječenju pacijenata, posebno kada se daju lijekovi koji se nazivaju "čudotvornim lijekovima".
